Farmakogenetika proučava kako genetska varijacija utiče na individualni odgovor na lijekove - i efikasnost i toksičnost. Termin je skovao njemački ljekar Fridrih Fogel 1959. godine. Značajan dio te varijabilnosti potiče od razlika u enzimskom sistemu citohroma P450 (CYP), koji metaboliše lijekove u jetri.

CYP450 sistem i četiri metabolizator fenotipa. Većina lijekova se, prije nego što napusti tijelo, mora hemijski preraditi - taj posao uglavnom obavlja jetra, preko porodice enzima citohroma P450 (CYP), koja stoji iza otprilike devet od deset slučajeva enzimskog metabolizma lijekova. Sam humani genom nosi 57 funkcionalnih CYP gena, ali klinička praksa se u praksi svodi na svega šest od njih (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) - dva posebno vrijedna pažnje: CYP2D6 samostalno obrađuje petinu, a CYP3A4/5 skoro trećinu svih lijekova koji se danas propisuju. Genetska varijacija (SNP - farmakogenetski naziv za istu pojavu koju je stranica o mutacijama gena već opisala kao tačkastu supstituciju, samo posmatranu kao čest, normalan polimorfizam u populaciji, ne rijedak patogeni događaj) u ovim genima dijeli ljude u četiri kategorije: spori metabolizatori (PM, dva neaktivna ili smanjena alela - analogna logika kao autosomno recesivan enzimski deficit, već uspostavljena na stranici o monogenskom nasljeđivanju), intermedijarni (IM, jedan normalan i jedan smanjen alel), ekstenzivni/normalni (EM, dva normalna alela), i ultrabrzi (UM, duplikacija gena, više od dvije aktivne kopije).

Kodein i CYP2D6 - prodrug sa inverznom logikom. Kodein sam po sebi nije aktivan analgetik - CYP2D6 ga pretvara u aktivni metabolit, morfin. Ovdje logika ide suprotno od intuicije: kod PM osoba, malo kodeina se pretvara u morfin, pa terapija jednostavno ne djeluje (neefikasna analgezija). Kod UM osoba je problem obrnut - PREVIŠE kodeina se prebrzo pretvara u morfin, čak i pri standardnoj propisanoj dozi, sa rizikom po život opasne respiratorne depresije. Dokumentovan je slučaj smrti dojenčeta čija je majka, kao UM, dojenjem prenijela nagomilani morfin iz kodeina koji je uzimala - incident koji je naveo regulatore da preporuče izbjegavanje kodeina kod dojilja i da zabrane njegovu upotrebu kod djece mlađe od 12 godina.

Klopidogrel i CYP2C19 - drugi prodrug, etnička varijacija. Klopidogrel je takođe prodrug čija efikasnost zavisi od CYP2C19 aktivacije - PM i IM fenotip nose povećan rizik ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja zbog nedovoljne inhibicije trombocita, pa se za te pacijente preporučuje razmatranje alternativne antiplateletne terapije. Prevalencija PM fenotipa dramatično varira po populaciji - otprilike 2% kod bijelaca, 4% kod Afroamerikanaca, 14% kod Kineza, i preko polovine stanovništva Okeanije - direktna, konkretna primjena principa da alelne frekvencije variraju po populaciji, već uspostavljenog na stranicama o Hardy-Weinbergovom principu i faktorima evolucije populacije. Ovaj raspon pokazuje zašto farmakogenetsko doziranje ne može biti univerzalno, nego mora uzeti u obzir populacioni kontekst pacijenta.

Varfarin - treći obrazac, NIJE prodrug. Za razliku od kodeina i klopidogrela, varfarin je već aktivan lijek - direktno inhibira enzim kodiran genom VKORC1, koji ograničava recikliranje vitamina K. CYP2C9 gen ovdje ne aktivira lijek, nego ga ELIMINIŠE (klirira) iz organizma - sporiji CYP2C9 metabolizam znači da lijek duže ostaje aktivan, pa je potrebna MANJA doza da se izbjegne prekomjerna antikoagulacija i krvarenje. Dva odvojena gena (CYP2C9 za klirens lijeka, VKORC1 za osjetljivost mete lijeka) djeluju nezavisno na potrebnu dozu - postoji i do dvadesetostruka razlika među pacijentima u potrebnoj dozi za istu terapeutsku antikoagulaciju, dijelom objašnjena upravo ovim genetskim varijantama. Ovo je i primjer PREVENTIVNOG farmakogenetskog testiranja - genotip se može provjeriti PRIJE početka terapije da se odmah izabere bezbjednija početna doza, umjesto da se testira tek nakon problema.

TPMT i tiopurini - četvrti obrazac, konkurentski metabolički put. Kod lijekova poput azatioprina, farmakološka slika je drugačija od kodeinske: TPMT je jedan od nekoliko puteva koji zajedno obrađuju lijek, i djeluje kao konkurencija putu koji vodi ka toksičnijem aktivnom metabolitu (6-tioguaninu) - manje TPMT aktivnosti znači da relativno više supstrata prolazi kroz taj toksičniji put, suprotno od kodeinske logike (gdje manje aktivnosti enzima jednostavno znači manje aktivnog metabolita ukupno). Nepoznat TPMT status ili deficitna TPMT aktivnost je kontraindikacija za standardnu dozu zbog visokog rizika teške mijelosupresije (oštećenja koštane srži) - provjera TPMT aktivnosti prije početka terapije je standardna preporuka.

HLA farmakogenetika - potpuno drugačiji, imunološki mehanizam. Za razliku od svih prethodnih primjera (metabolizam lijeka u jetri), neke teške reakcije na lijekove su imunološke: lijek se veže za specifičan HLA protein (već objašnjen na stranici o HLA/MHC sistemu) i taj kompleks pogrešno aktivira imuni sistem protiv sopstvenih ćelija, obično kože. Kod abakavira (antiretrovirusni lijek), nosioci alela HLA-B57:01 imaju rizik teške hipersenzitivne reakcije - regulatori nalažu da SVI pacijenti budu skrinirani na taj alel prije početka terapije, bez obzira na porijeklo, a pozitivan nalaz je apsolutna kontraindikacija. Kod karbamazepina (antiepileptik), rizik je populaciono uslovljen na sasvim drugačiji način: alel HLA-B15:02 je snažno povezan sa teškim kožnim reakcijama (Stevens-Johnsonov sindrom) gotovo isključivo kod osoba jugoistočno-azijskog porijekla, gdje dostiže i preko 15% populacije, dok je van tih populacija gotovo odsutan - skrining se zato preporučuje ciljano, prema porijeklu pacijenta, ne univerzalno kao kod abakavira. Drugi alel istog lijeka, HLA-A31:01, ima širu geografsku rasprostranjenost ali slabiju pojedinačnu povezanost sa najtežim reakcijama - dobra ilustracija da "farmakogenetski rizik" nije jedinstven fenomen čak ni kod istog lijeka.

Nutrigenetika - laktazna perzistencija. Nutrigenetika proučava kako genetska varijacija utiče na odgovor na HRANU, ne na lijekove. Klasičan primjer je laktazna perzistencija - sposobnost odraslih da nastave da vare laktozu iz mlijeka. Suprotno intuiciji, laktazna NEpersistencija (opadanje aktivnosti enzima laktaze poslije odojčadskog doba) je ancestralno, "podrazumijevano" stanje kod većine sisara uključujući ljude - sposobnost odraslih da vare mlijeko je evoluciono NEDAVNA adaptacija. Genetska varijanta koja to omogućava ne nalazi se u samom genu za laktazu (LCT), nego u susjednom genu MCM6, u regulatornom (pojačivačkom) elementu koji kontroliše koliko se dugo LCT gen ostaje aktivan poslije djetinjstva - isti opšti mehanizam regulacije genske ekspresije preko pojačivača koji je već objašnjen na toj stranici, ovdje primijenjen na konkretan slučaj. Frekvencija varijante snažno varira po Evropi (znatno rjeđa na jugu Italije, znatno češća na Britanskim ostrvima), a nezavisne, različite mutacije koje daju isti ishod (laktaznu perzistenciju) su se nezavisno pojavile i proširile i u afričkim/bliskoistočnim pastoralnim populacijama - primjer konvergentne evolucije i jedne od najjačih poznatih selektivnih pritisaka kod ljudskih gena, direktna nova ilustracija principa prirodne selekcije već uvedenog na stranici o faktorima evolucije populacije.

Nutrigenetika - fenilketonurija kao most. Genetika fenilketonurije (PKU) - gen za enzim fenilalanin-hidroksilazu i njegov pleiotropni efekat - je već detaljno obrađena na stranici o interakcijama gena. Ovdje je bitan drugačiji ugao: intervencija za PKU nije lijek, nego DOŽIVOTNA DIJETA sa strogim ograničenjem unosa fenilalanina (praktična eliminacija mesa, mliječnih proizvoda, ograničenje skroba). Logika je supstrat-redukciona - manje unesenog fenilalanina znači manje supstrata koji deficitni enzim treba obraditi, pa se toksično nagomilavanje sprečava iako sam enzimski nedostatak ostaje neizlječen. PKU je dobar most između farmakogenetike i nutrigenetike: isti princip ("genotip određuje kako tijelo treba tretirati") primijenjen na hranu umjesto na lijek. Dijeta se, prema savremenim preporukama, ne smije prekinuti ni poslije adolescencije - dokazi pokazuju da povišen fenilalanin i dalje šteti kognitivnom funkcionisanju u odraslom dobu, ne samo tokom razvoja mozga u djetinjstvu.