Mutacija je trajna promjena u nukleotidnoj sekvenci DNK. Za razliku od epigenetske regulacije, opisane na stranici Regulacija genske ekspresije, koja mijenja PRISTUP genu (koliko je hromatin zbijen) a da pritom uopšte ne dira samu sekvencu i lako je reverzibilna, mutacija mijenja samu sekvencu - i ta promjena ostaje, prenosi se dalje pri svakoj narednoj replikaciji te DNK.

Tačkaste mutacije. Najmanja i najčešća promjena je tačkasta mutacija, koja zahvata samo jedan par baza. Supstitucija zamjenjuje jednu bazu drugom - ako je zamijenjena istim tipom baze (purin za purin, npr. adenin za gvanin, ili pirimidin za pirimidin), zove se tranzicija; ako je purin zamijenjen pirimidinom ili obrnuto, zove se transverzija. Insercija dodaje, a delecija uklanja jedan ili više nukleotida. Veće promjene, gdje se čitav segment DNK premjesti sa jednog hromozoma na drugi (ili na drugo mjesto istog hromozoma), zovu se translokacije.

Efekat na protein. Pošto je genetski kod (opisan na stranici Translacija i genetski kod) degenerisan - više kodona kodira istu aminokiselinu - tačkasta mutacija često uopšte ne promijeni aminokiselinu koja nastaje: takva mutacija se zove tiha (silent). Ako mutacija ipak promijeni aminokiselinu, zove se missense - koliko će to uticati na protein zavisi od toga koliko je nova aminokiselina hemijski različita od originalne, i da li je pogođeno mjesto ključno za funkciju proteina (npr. aktivno mjesto enzima); mnogi missense proteini ostaju barem djelimično funkcionalni. Ako mutacija pretvori kodon koji je kodirao aminokiselinu u jedan od tri stop kodona, translacija se prevremeno prekine i nastane skraćen, obično nefunkcionalan protein - to je nonsense mutacija.

Posebno štetna je frameshift mutacija: insercija ili delecija broja nukleotida koji NIJE umnožak tri pomjera cijeli okvir čitanja za sve naredne kodone, mijenjajući praktično čitav ostatak proteina iza mjesta mutacije - upravo to je pokazao Krik/Brenerov eksperiment, već opisan na stranici Translacija. Nasuprot tome, insercija ili delecija koja JESTE umnožak tri samo doda ili ukloni cijelu aminokiselinu ili nekoliko njih, bez pomjeranja okvira - posljedice su obično manje ozbiljne.

Uzroci - spontane naspram indukovanih. Spontane mutacije nastaju bez ikakvog spoljašnjeg uzročnika, kao rezultat prirodnih hemijskih procesa unutar same ćelije - najčešće greškom tokom same replikacije, koja promakne DNK polimerazinom korekturnom čitanju (proofreading, opisano na stranici Replikacija DNK); to je toliko rijetko da DNK polimeraza pravi svega jednu neispravljenu grešku na otprilike milijardu kopiranih parova baza. Do spontane promjene baze može doći i van replikacije, hidrolizom - deaminacijom se, na primjer, citozin pretvori u uracil, bazu koja normalno uopšte ne pripada DNK.

Indukovane mutacije nastaju usljed izloženosti spoljašnjem agensu iz okoline - hemikaliji, ili zračenju. Nejonizujuće (UV) zračenje ne nosi dovoljno energije da direktno pokida DNK lanac, ali može spojiti dva susjedna pirimidina (najčešće dva timina) u istoj niti u kovalentno povezan par, pirimidinski (timinski) dimer, koji izobliči dvostruku uzvojnicu i zaustavi i replikaciju i transkripciju na tom mjestu dok se ne popravi. Jonizujuće zračenje (X-zraci, gama-zraci) nosi mnogo više energije i može direktno pokidati DNK lanac, pored toga što isto tako može hemijski izmijeniti baze.

Somatske naspram germinativnih mutacija. Ako se mutacija desi u somatskoj (tjelesnoj) ćeliji, prenosi se samo na ćelije koje od nje nastanu diobom (npr. jedan tumor), ne na potomstvo - nagomilane somatske mutacije su jedan od uzroka raka. Ako se mutacija desi u germinativnoj (polnoj) ćeliji, ona će biti prisutna u svakoj ćeliji potomka i prenosiva na naredne generacije - hemofilija je jedan primjer takve naslijeđene mutacije.

Posljedice na organizam. Mutacija je krajnji izvor svake nove genetske varijacije - bez mutacije ne bi postojao materijal na kojem prirodna selekcija uopšte može djelovati. Efekat mutacije na sposobnost preživljavanja i razmnožavanja (fitnes) organizma spada u jednu od tri kategorije: štetna (smanjuje fitnes), korisna (povećava fitnes) ili neutralna (nema mjerljiv efekat) - većina mutacija je neutralna ili blago štetna, dok su korisne mutacije rijetke. Jedan dobro dokumentovan primjer korisne mutacije je delecija u genu CCR5 (poznata kao CCR5-Δ32): osobe koje nose ovu varijantu imaju smanjenu podložnost HIV infekciji, jer izmijenjen protein na površini imunih ćelija otežava virusu da uđe u ćeliju.