Stranica o kodominaciji i multiplim alelima je već pokazala princip na ABO sistemu - gen sa više alela u populaciji, heterozigot koji ispoljava oba alela istovremeno. HLA sistem je isti princip, samo umnožen za red veličine: umjesto tri alela na jednom genu, hiljade alela na svakom od šest i više gena, svi kodominantno eksprimirani odjednom.

Lokacija i klase. Ljudski leukocitni antigeni (HLA), ljudska verzija glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), kodirani su gusto zbijenom, veoma poligenskom regijom na kratkom kraku hromozoma 6. Klinički najvažniji su podijeljeni u dvije klase. MHC klasa I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) je prisutna na skoro svim jedrastim ćelijama tijela i prezentuje peptide nastale razgradnjom UNUTARĆELIJSKIH (citosolnih) proteina - ovo T-limfocitima sa CD8 receptorom (citotoksičnim T ćelijama) omogućava da prepoznaju ćelije zaražene virusom ili malignano promijenjene, čak i kad je problem "unutra", ne na površini. MHC klasa II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) prezentuje peptide nastale razgradnjom PROGUTANIH, vanjskih proteina - ovo aktivira CD4 T ćelije (pomoćničke T ćelije) da koordinišu širi imuni odgovor. Klasa II se eksprimira prvenstveno na antigen-prezentujućim ćelijama (B limfociti, dendritske ćelije, makrofagi), a i na aktivisanim T ćelijama i timusnim epitelnim ćelijama.

Ekstreman polimorfizam. HLA geni spadaju među najpolimorfnije poznate gene kod čovjeka - pojedini lokusi imaju hiljade katalogisanih alela, i taj broj stalno raste kako se sekvencira više ljudi. Predloženo (ali ne konačno dokazano) objašnjenje zašto je ovakav polimorfizam evoluciono koristan: heterozigot na HLA lokusu može prezentovati širi spektar patogenih peptida imunom sistemu nego homozigot, što bi mu davalo prednost u prepoznavanju raznovrsnih infekcija - slična logika kao heterozigotska prednost kod srpaste anemije i malarije, već opisana na stranici o faktorima evolucije populacije. Za razliku od te veze (koja je čvrsto potvrđena), mehanizam koji održava HLA polimorfizam ostaje aktivno predmet naučne rasprave - neki istraživači ga dovode u pitanje, predlažu se i alternativne hipoteze (npr. prednost strukturno najrazličitijih, ne bilo kojih različitih alela). Za studenta je bitno zapamtiti ČINJENICU (HLA je ekstremno polimorfan) kao sigurnu, a MEHANIZAM kao još uvijek otvoreno pitanje.

Haplotip i kodominantno nasljeđivanje. Geni HLA kompleksa su međusobno blisko vezani na istom hromozomu i, osim u rijetkim slučajevima krosingovera unutar samog kompleksa, nasljeđuju se zajedno kao jedan blok - haplotip - sa jednog roditeljskog hromozoma. Ovo je ista mehanika genskog sprezanja koja je već razrađena na stranici o interakcijama gena i vezanim genima, samo primijenjena na blok od šest i više gena umjesto na dva. Svi naslijeđeni HLA aleli (od oba haplotipa, majčinog i očevog) se eksprimiraju istovremeno na ćelijskoj površini - kodominantno, isti princip kao AB krvna grupa, samo za šest gena odjednom. Pošto se svaki haplotip nasljeđuje kao cjelina, kombinatorika je identična standardnom Mendelovom Punnett kvadratu, samo sa "haplotip" kao jedinicom umjesto pojedinačnog alela: dijete nasljeđuje jedan od dva majčina haplotipa i jedan od dva očeva, četiri jednako vjerovatne kombinacije - brat ili sestra imaju 25% šanse da naslijede identičan par haplotipova kao njihov rođeni brat/sestra (potpuno HLA podudarni), 50% šanse da dijele tačno jedan haplotip, i 25% šanse da ne dijele nijedan.

Klinička primjena - transplantacija. HLA podudarnost donora i primaoca je ključan faktor uspješnosti transplantacije organa i koštane srži/matičnih ćelija. Kod transplantacije koja prenosi žive imune ćelije (koštana srž, matične ćelije), HLA neusklađenost nosi rizik graft-versus-host bolesti (GVHD) - donorske imune ćelije prepoznaju tijelo primaoca kao strano i napadaju ga, suprotan smjer od klasičnog odbacivanja grafta (gdje primaočev imuni sistem napada transplantirano tkivo). Čak i kod HLA-podudarnog rodbinskog donora (25%-šansa opisana gore), akutni GVHD se javlja kod i do polovine primalaca - potpuna podudarnost na klasičnim HLA lokusima ne garantuje odsustvo imunog odgovora, jer postoje i drugi, "manji" histokompatibilni antigeni van same HLA regije. Kod transplantacije solidnih organa (bubreg, srce), antitijelo-posredovano odbacivanje - primaočeva antitijela usmjerena protiv donorskih HLA molekula, nastala nakon ranije senzibilizacije (transfuzija, trudnoća, prethodni transplant) - je jedan od vodećih uzroka gubitka transplantata, posebno kod bubrega i kod kasnog/hroničnog odbacivanja, konceptualno slično Rh senzibilizaciji majka-fetus već opisanoj na stranici o kodominaciji.

Klinička primjena - autoimune bolesti. Određeni HLA aleli su jako asocirani sa specifičnim autoimunim bolestima. Kod ankilozirajućeg spondilitisa, oko 90% oboljelih je HLA-B27 pozitivno, naspram svega nekoliko procenata opšte populacije - snažna korelacija, ali HLA-B27 objašnjava samo dio ukupne naslijeđenosti bolesti, i velika većina HLA-B27 pozitivnih osoba nikad ne razvije bolest, a tačan mehanizam kojim ovaj alel predisponira ka bolesti ostaje nerazjašnjen. Kod celijakije, haplotipovi HLA-DQ2 i HLA-DQ8 su prisutni kod gotovo svih oboljelih (preko 90%), ali su ti isti haplotipovi prisutni i kod velikog dijela opšte populacije (oko 30%), od kojih samo mali dio (svega nekoliko procenata) ikad razvije bolest - dobar primjer NUŽNOG, ali NEDOVOLJNOG genetičkog faktora: bez ovih haplotipova, celijakija je praktično isključena, ali njihovo prisustvo samo po sebi ne predviđa bolest.