"Ne-Mendelsko nasljeđivanje" je krovni pojam za nekoliko različitih fenomena koji ne prate Mendelovu osnovnu pretpostavku - da polovina genetičkog materijala zigote potiče od SVAKOG roditelja, kroz nezavisno segregiranje alela. Ova stranica obrađuje dva glavna takva fenomena: mitohondrijalno nasljeđivanje (gdje genetički materijal NE dolazi podjednako od oba roditelja) i anticipaciju (gdje se sam genetički materijal mijenja - obično raste - kroz generacije). Dva druga ne-Mendelska fenomena su već obrađena na drugim stranicama: genomski imprinting i uniparentna dizomija na stranici o mozaicizmu, himerizmu i UPD, i (uskoro) poligensko/multifaktorsko nasljeđivanje na zasebnoj stranici ove oblasti.

Mitohondrijalno nasljeđivanje - mehanizam. Već je pomenuto na stranici o mejozi i oplođenju da jedro spermatozoida ulazi u oocit, ali ne i njegove mitohondrije - otud se mitohondrijalna DNK (mtDNK) nasljeđuje isključivo od majke. Razlog je anatomski: kad spermatozoid uđe u jajnu ćeliju, on odbacuje svoj srednji dio (koji nosi njegove mitohondrije), tako da samo glava sa jedrom prodire dalje. Dodatno, razmjer je ionako nesrazmjeran u korist majke - zrela jajna ćelija može sadržati i preko 100.000 mitohondrija i do 1,5 miliona kopija mitohondrijalnog genoma (i do 90% ukupne DNK jajne ćelije), naspram šačice mitohondrija u srednjem dijelu spermatozoida, koji se uglavnom i ne prenese dalje.

Obrazac nasljeđivanja. Zato što jajne ćelije, ali ne i spermatozoidi, doprinose mitohondrije embrionu, djeca mogu naslijediti mitohondrijalni poremećaj SAMO od majke. Takav poremećaj se može pojaviti u svakoj generaciji porodice i može zahvatiti i muškarce i žene podjednako - razlika u odnosu na X-vezano nasljeđivanje je u tome šta se dešava DALJE: samo kćeri (zahvaćene ili ne) mogu prenijeti mutaciju na svoju djecu, sinovi ne mogu, bez obzira koliko su i sami zahvaćeni.

Heteroplazmija. Ovdje je ključna razlika od nuklearnih gena, koje smo do sada uvijek posmatrali kao homozigotne ili heterozigotne - binarno stanje, jer svaka ćelija ima tačno dvije kopije svakog nuklearnog gena. Ćelija ima, nasuprot tome, hiljade kopija mitohondrijalnog genoma, i te kopije mogu biti sve normalne (homoplazmija), sve mutirane, ili bilo koja mješavina između (heteroplazmija) - kontinuiran spektar od 0% do 100% mutiranih kopija, ne binarno stanje. Stepen heteroplazmije se razlikuje od tkiva do tkiva kod iste osobe, što ima direktnu dijagnostičku posljedicu: test krvi može biti uredan dok je tkivo koje stvarno boluje (npr. mišić) i dalje visoko heteroplazmično - zato je ponekad neophodna biopsija zahvaćenog tkiva.

Threshold efekat i bottleneck efekat. Bolest postaje klinički vidljiva tek kad udio mutiranih mitohondrija u nekom tkivu pređe kritičan prag - tkiva sa najvišim energetskim zahtjevima (mozak, mišići, oko, srce) imaju i najviše mitohondrija, pa su i najosjetljivija kad taj prag padne. To objašnjava zašto mitohondrijalne bolesti karakteristično pogađaju baš te organe. Stepen heteroplazmije takođe varira između generacija - svaka jajna ćelija koju majka proizvede nasumično "pokupi" samo mali uzorak iz njenog ogromnog bazena mitohondrija (bottleneck efekat), pa različita djeca iste majke mogu naslijediti vrlo različit stepen heteroplazmije, i time vrlo različitu težinu bolesti.

Primjeri. MELAS (mitohondrijalna encefalomiopatija sa laktičkom acidozom i epizodama sličnim moždanom udaru) tipično počinje u djetinjstvu ili mladosti, sa epizodama koje LIČE na moždani udar ali nisu - nema vaskularne okluzije, uzrok je metabolički, energetska kriza tkiva, ne začepljen krvni sud. LHON (Leberova hereditarna optička neuropatija) je bila prva bolest ikad povezana sa mtDNK tačkastim mutacijama, zahvata pretežno mlade muškarce (80-90% slučajeva) gubitkom vida - zanimljiv detalj je da se mutacija nasljeđuje podjednako kod oba pola, ali se ispoljava mnogo češće kod muškaraca, vjerovatno zbog dodatnog X-vezanog modifikatorskog gena koji utiče na penetraciju, ne na samo nasljeđivanje.

Anticipacija - definicija. Anticipacija je fenomen gdje se, kako se genetski poremećaj prenosi kroz generacije, simptomi ispoljavaju u sve ranijoj dobi, obično uz sve veću težinu. Prije nego što je mehanizam bio razumljiv, bilo je sporno da li je ovo stvaran biološki fenomen ili samo artefakt pojačane pažnje na simptome unutar porodice koja već zna za bolest - otkriće trinukleotidnog mehanizma je pitanje riješilo.

Mehanizam - trinukleotidno ponavljanje. Anticipacija je karakteristična za bolesti uzrokovane trinukleotidnim ponavljanjima - sekvencama od tri nukleotida koje se ponavljaju uzastopno, u različitom broju kopija kod različitih ljudi. Ta područja genoma su nestabilna: tokom replikacije DNK, zbog ponavljajuće prirode sekvence, lanac koji se tek sintetiše može formirati "petlju" i greškom ubaciti dodatnu kopiju ponavljanja - DNK polimeraza, grubo rečeno, "posrne" dok prepisuje niz identičnih tripleta i izgubi mjesto gdje je stala. Ekspanzija (rast broja ponavljanja) je znatno češća od kontrakcije (smanjenja), pa se broj ponavljanja generacijski uglavnom povećava - to je takozvana dinamička mutacija, za razliku od "statične" tačkaste mutacije koja se, jednom nastala, prenosi nepromijenjena.

Threshold vrijednost. Svaka bolest ima svoj prag broja ponavljanja iznad kojeg se fenotipski ispoljava. Miotonična distrofija je posebno jasna ilustracija: normalno je 5-30 CTG ponavljanja u DMPK genu, 50-100 daje samo blage simptome (npr. kataraktu), preko 100 ponavljanja bolest se javlja ranije i teže (uključujući miotoniju), a preko 400 ponavljanja simptomi počinju već u djetinjstvu ili odojčadskom dobu.

Huntingtonova bolest (CAG). Autosomno dominantan poremećaj uzrokovan ekspanzijom CAG ponavljanja u HTT genu. Otprilike do 26 ponavljanja je normalno; 27-35 je "sivo područje" bez bolesti ali sklono daljem širenju kod djece; 36-39 daje smanjenu penetraciju (možda, ne sigurno, bolest); 40 i više je gotovo uvijek potpuno penetrantno. Kod Huntingtonove bolesti je anticipacija izraženija u OČINSKOJ liniji nasljeđivanja - CAG ponavljanje je nestabilnije tokom spermatogeneze nego tokom oogeneze, pa otac sklonije prenosi duže (i time opasnije) ponavljanje nego majka.

Fragilni X sindrom (CGG). X-vezan trinukleotidni poremećaj (CGG ponavljanje u FMR1 genu) i najčešći nasljedni uzrok intelektualne ometenosti i najčešći monogenski uzrok poremećaja iz autističnog spektra. Normalno je 5-44 ponavljanja, 45-54 je intermedijarna zona, 55-200 je "premutacija" (nosilac obično nema pun sindrom, ali ekspanzija je sklona daljem rastu kod djece), preko 200 je puna mutacija. Za razliku od Huntingtona, kod Fragilnog X je anticipacija izraženija u MAJČINSKOJ liniji - ekspanzija u punu mutaciju se dešava gotovo isključivo pri prenošenju preko majke, dok je očinsko prenošenje velikih ekspanzija rjeđe problematično, vjerovatno zbog koraka koji tokom spermatogeneze ima tendenciju da "skrati" prevelike ekspanzije, za razliku od oogeneze.

Ostali ne-Mendelski obrasci, kratko. Genomski imprinting (roditeljski-specifično utišavanje gena preko metilacije, ne zavisi od kog roditelja alel dolazi nego OD KOG roditelja je naslijeđen) i uniparentna dizomija su već detaljno obrađeni na stranici o mozaicizmu, himerizmu i UPD (kroz primjer Prader-Willi/Angelman sindroma) - ne ponavljamo ovdje. Poligensko/multifaktorsko nasljeđivanje, gdje fenotip zavisi od više gena i sredine istovremeno, tema je zasebne, buduće stranice ove oblasti.