Rodoslovna stabla — princip i konstrukcija
Svih šest prethodnih stranica ove oblasti je najavilo kako se njihov obrazac nasljeđivanja vidi na rodoslovnom stablu, ali puna, sistematska razrada čitanja i crtanja rodoslovnog stabla - simbolika, konvencije, i redoslijed pitanja za analizu nepoznatog obrasca - pripada ovoj, samostalnoj referentnoj stranici.
Standardna simbolika. Zvanični standard za simboliku rodoslovnog stabla nije, kako bi se moglo pomisliti po analogiji sa kariotipom, ISCN notacija (ta je rezervisana za zapis hromozomskih nalaza) - standard je nomenklatura Nacionalnog društva genetičkih savjetnika (NSGC), prvi put objavljena 1995, ažurirana 2008. Kvadrat označava muškarca, krug ženu, romb osobu čiji pol nije naveden. Zahvaćena osoba se označava potpuno ispunjenim (zacrnjenim) simbolom - šrafura/ispuna se objašnjava u legendi priloženoj uz stablo, a sa dva ili više stanja simbol se može podijeliti na segmente. Godina rođenja se piše ISPOD simbola, nikad unutar njega. Preminula osoba se označava dijagonalnom linijom preko simbola - standard eksplicitno zabranjuje krst (†) za smrt, jer bi se mogao pomiješati sa oznakom pozitivnog nalaza genetske evaluacije. Strelica ka simbolu označava konsultanda (osobu koja traži savjetovanje), a strelica sa slovom "P" probanda (zahvaćenog člana koji je prvi doveo porodicu na medicinsku pažnju).
Generacije, brojevi, linije veze. Svaka generacija dobija rimski broj odozgo nadole (I najstarija, na vrhu), svaki pojedinac unutar generacije arapski broj slijeva nadesno - "II-3" znači druga generacija, treća osoba. Braća i sestre se navode slijeva nadesno po redoslijedu rođenja, najstariji prvi. Horizontalna linija povezuje partnere (muški partner po mogućnosti lijevo), a vertikalna linija spuštanja vodi od te veze do djece, preko zajedničke horizontalne "sibship" linije koja spaja svu braću i sestre. Srodnički (konsangvin) brak se označava DUPLOM horizontalnom linijom veze između partnera - ako stepen srodstva nije očigledan sa samog stabla, ispisuje se iznad te linije (npr. "rođaci prvog koljena"). Blizanci se prikazuju linijama koje se spajaju u jednu tačku na sibship liniji; jednojajčani (monozigotni) blizanci imaju dodatnu horizontalnu crtu koja spaja njihove dvije linije, dvojajčani je nemaju.
Autosomno dominantno. Vertikalna transmisija - zahvaćeni u gotovo svakoj generaciji, jer je dovoljan jedan dominantan alel. Oba pola podjednako. Zahvaćen roditelj (obično heterozigot) sa nezahvaćenim partnerom daje 50% rizika po djetetu; kad su oba roditelja zahvaćena heterozigoti, rizik raste na 75%. Odsustvo porodične istorije NE isključuje dijagnozu - može biti de novo mutacija (rizik ponavljanja kod naredne djece obično ispod 1%, osim uz gonadalni mozaicizam, gdje raste i do 50%), ili reducirana penetrantnost koja prikriva vertikalnu liniju.
Autosomno recesivno. Horizontalna transmisija - zahvaćena braća i sestre, obrazac tipično preskače generacije jer su roditelji obično zdravi nosioci (heterozigoti). Kad su oba roditelja nosioci: 25% djece homozigotno zdravo, 50% nosilac, 25% homozigotno zahvaćeno. Konsangvinitet povećava vjerovatnoću ovog obrasca u porodici. Izuzetak vrijedan pažnje je pseudodominacija - kad homozigotno zahvaćena osoba ima dijete sa nosiocem, rezultujuće stablo može LIČITI na vertikalnu (dominantnu) transmisiju iako je poremećaj i dalje recesivan; šira porodična istorija obično otkriva druge recesivne crte koje razlikuju ta dva slučaja.
X-vezano recesivno. Zahvaćen otac ne prenosi na sinove (koji dobijaju njegov Y, ne X), ali SVE njegove kćerke postaju obavezne nosilje. Nosilja majka prenosi na 50% sinova (zahvaćeni) i 50% kćerki (nosilje). Obrazac tipično daje dijagonalni prenos kroz stablo - od zahvaćenog djeda, preko nezahvaćene kćerke-nosilje, do zahvaćenog unuka - poznat kao "Knight's move" (potez skakača u šahu) obrazac.
X-vezano dominantno. Oba pola mogu biti zahvaćena, žene češće ali obično blaže. Zahvaćen otac prenosi na SVE kćerke, NIJEDNOG sina. Zahvaćena majka prenosi na 50% djece bilo kog pola. Neki oblici su letalni za muški embrion u materici, pa se bolest vidi praktično isključivo kod žena.
Mitohondrijalno (majčinsko). Zahvaćena majka prenosi na SVU svoju djecu (100%, oba pola), a zahvaćen otac NIKAD ne prenosi na svoje potomstvo - puna razrada mehanizma, heteroplazmije i konkretnih primjera (MELAS, LHON) je na stranici o ne-Mendelskom nasljeđivanju.
Ključni razlikovni test: X-vezano dominantno naspram mitohondrijalno. Oba obrasca mogu zahvatiti oba pola u svakoj generaciji, pa se lako pobrkaju. Test koji ih razdvaja je šta radi zahvaćen OTAC: kod X-vezanog dominantnog, on prenosi na 100% kćerki i 0% sinova; kod mitohondrijalnog, on NIKAD ne prenosi na bilo koje dijete, bez obzira na pol. Ako u porodici postoji makar jedan zahvaćen otac sa zahvaćenim sinom, oba ova obrasca (kao i sve X-vezano nasljeđivanje) su isključena - obrazac mora biti autosomni, jer se Y hromozom prenosi sa oca na sina bez pratnje X hromozoma.
Sistematski pristup analizi nepoznatog stabla. Sljedeći redoslijed pitanja nije formalno objavljen dijagnostički algoritam - to je praktičan, pedagoški okvir sastavljen od pojedinačnih obrazaca gore, koristan kao vodič kroz analizu: (1) Jesu li muškarci i žene podjednako zahvaćeni? Ako da, vjerovatno autosomno; ako muškarci znatno češće, vjerovatno X-vezano recesivno; ako žene češće ili podjednako ali blaže, vjerovatno X-vezano dominantno; ako su zahvaćeni oba pola ali SAMO potomstvo zahvaćenih majki, mitohondrijalno. (2) Preskače li obrazac generacije (horizontalan, recesivno) ili se pojavljuje u svakoj (vertikalan, dominantno) - uz oprez na pseudodominaciju i reduciranu penetrantnost koje mogu zavarati. (3) Ima li ijedan zahvaćen otac zahvaćenog sina? Ako da, X-vezano je isključeno. (4) Ako je X-vezano vjerovatno, prenosi li zahvaćen otac na SVE kćerke? Ako da, dominantno; ako su kćerke nezahvaćene nosilje sa "Knight's move" obrascem do unuka, recesivno. (5) Ima li konsangviniteta u porodici - dodatni dokaz za autosomno recesivno, ne samostalan kriterijum.
Česta zabuna
Krst (†) za smrt na rodoslovnom stablu - uobičajena medicinska konvencija na drugim mjestima, ali NSGC standard je izričito zabranjuje jer bi se pomiješala sa oznakom pozitivnog genetskog nalaza (E+). Ispravno je dijagonalna linija preko simbola.
Odsustvo porodične istorije se često pogrešno tumači kao dokaz PROTIV dominantnog nasljeđivanja - kod autosomno dominantnih poremećaja, de novo mutacija je sasvim moguća i ne isključuje dijagnozu, samo znači da je ta osoba prva zahvaćena u svojoj porodici.
Klinička korelacija
Rodoslovno stablo je prvi i najjeftiniji dijagnostički alat u kliničkoj genetici - prije bilo kakvog laboratorijskog testa, obrazac nasljeđivanja vidljiv na tri generacije često već sužava diferencijalnu dijagnozu na jednu ili dvije kategorije poremećaja. Odsustvo prenosa muškarac-na-muškarca je posebno vrijedan, brz test: čim se on pojavi bilo gdje na stablu, cijela kategorija X-vezanog (i dominantnog i recesivnog) nasljeđivanja je isključena.
Izvori
- Bennett RL, French KS, Resta RG, Doyle DL, "Standardized Human Pedigree Nomenclature: Update and Assessment of the Recommendations of the National Society of Genetic Counselors", Journal of Genetic Counseling (2008) - primarni, zvanični standard za svu simboliku i konvencije crtanja (NE ISCN, koji je standard za kariotipsku notaciju)
- StatPearls (NCBI Bookshelf): "Genetics: Inheritance Patterns" - primarni izvor za mehanizme prepoznavanja autosomno dominantnog/recesivnog i X-vezanog dominantnog/recesivnog obrasca (ne pokriva mitohondrijalno nasljeđivanje)
- NCBI Bookshelf, "Understanding Genetics" (Genetic Alliance), poglavlje "Pedigree and Family History-Taking" i Appendix "Inheritance Patterns" - jedini korišteni izvor koji sistematski pokriva mitohondrijalni obrazac na rodoslovnom stablu
- Wikipedia, "Pedigree chart" - unakrsna provjera cjelokupne simbolike i svih pet obrazaca, u potpunosti saglasna sa primarnim/sekundarnim izvorima
