Prethodna stranica je objasnila poligensko nasljeđivanje - mnogo gena, aditivan efekat, kontinuirana osobina poput visine ili boje kože. Multifaktorsko nasljeđivanje nadograđuje taj koncept jednim dodatkom i jednom promjenom fokusa: dodatak su faktori SREDINE koji djeluju zajedno sa mnoštvom gena, a fokus se pomjera sa kontinuiranim OSOBINAMA na BOLESTI koje su binarne - osoba ih ili ima ili nema, za razliku od visine koja se mjeri na kontinuiranoj skali.

Definicija. Kompleksni (multifaktorski) poremećaji su stanja uzrokovana mnoštvom faktora koji djeluju zajedno - genetska komponenta je poligenska (mnogo gena, svaki sa malim doprinosom), ali se kombinuje sa faktorima stila života i sredine (ishrana, fizička aktivnost, izloženost određenim supstancama). Multifaktorski poremećaji se često grupišu u porodicama, ali NEMAJU jasan, predvidiv obrazac nasljeđivanja kao monogenske bolesti - to je ključna praktična posljedica kombinacije mnoštva malih genetskih doprinosa sa sredinom.

Prag (threshold) i podložnost (liability). Za bolesti koje su binarne (prisutna/odsutna), a ne kontinuirane poput visine, koristi se model podložnosti sa pragom: zamislimo da svaka osoba u populaciji ima neku podložnost datoj bolesti, određenu zbirom njenih genetskih i sredinskih faktora - ta podložnost je, kao i svaka poligenska osobina, kontinuirano i zvonasto raspoređena u populaciji. Bolest se ispoljava tek kod onih čija podložnost PREĐE određeni prag. Osobe na niskom kraju raspodjele (malo "štetnih" alela, malo štetnih faktora sredine) imaju zanemarljivu šansu da ikad pređu prag; samo repić raspodjele desno od praga predstavlja stvarno zahvaćene osobe u populaciji.

Empirijski, ne teorijski rizik. Za Mendelove bolesti, rizik ponavljanja se IZVODI teorijski iz samog obrasca nasljeđivanja - 25% za autosomno recesivno, 50% za autosomno dominantno, fiksno i predvidivo. Za multifaktorske bolesti rizik se umjesto toga PROCJENJUJE empirijski, posmatranjem stvarnih porodica, i raste sa: (1) brojem već zahvaćenih rođaka u porodici, (2) težinom bolesti kod zahvaćene osobe (probanda) - teži oblik implicira da je ta porodica genetski "dalje" iznad praga, (3) ako je proband rjeđe zahvaćenog pola, kad postoji polna razlika u učestalosti bolesti - rjeđe zahvaćen pol ima viši prag, pa osoba tog pola koja JE ipak oboljela nosi statistički jače genetsko opterećenje, koje dalje prenosi svojoj djeci.

Brži pad rizika sa udaljenošću srodstva. Kod Mendelovih bolesti rizik se prepolovljuje sa svakim stepenom srodstva (50% → 25% → 12,5%...). Kod multifaktorskih bolesti rizik opada MNOGO brže - gruba procjena kaže da je rizik za dijete ili brata/sestru probanda približno jednak KVADRATNOM KORIJENU prevalence bolesti u opštoj populaciji (npr. ako bolest pogađa 1% populacije, rizik za blisku rodbinu probanda je otprilike 10%, deset puta veći od opšte populacije) - ali taj uvećani faktor rizika NIJE konstantan za svaki naredni stepen srodstva kao kod Mendelovih bolesti, nego se brzo približava riziku opšte populacije već kod rođaka drugog i trećeg stepena. Multifaktorski rizici ponavljanja tipično padaju u raspon od otprilike 2% do 10%, znatno niže od minimalnog Mendelovog rizika (25% kod autosomno recesivnog).

Konkretni primjeri. Pilorusna stenoza je klasičan udžbenički primjer polno-dimorfnog praga - zahvata muškarce nekoliko puta (izvori navode raspon oko 4-5x) češće nego žene (muškarci imaju niži prag, lakše se ispolji). Pošto djevojčice trebaju veće genetsko opterećenje da pređu svoj viši prag, majka koja je i sama bila zahvaćena nosi jače opterećenje nego otac sa istom dijagnozom - njena djeca (klasični, često citirani podaci pokazuju posebno sinovi) nose zamjetno veći rizik ponavljanja nego djeca oca koji je bio zahvaćen. Rascjep usne i/ili nepca pokazuje rizik ponavljanja koji opada strmo sa stepenom srodstva (za rođake prvog stepena probanda procjenjuje se na oko 3-4%, dalje naglo opadajući kod drugog i trećeg stepena) i varira s težinom oblika - teži, obostrani rascjep nosi veći rizik ponavljanja od izolovanog rascjepa usne bez zahvatanja nepca; heritabilnost same podložnosti procjenjuje se visokom. Kongenitalne srčane mane pokazuju isti obrazac rasta rizika s brojem zahvaćenih: rizik za brata ili sestru raste primjetno kad je već DVOJE, a ne samo jedno dijete u porodici bilo zahvaćeno istim tipom mane. Defekti neuralne cijevi (spina bifida, anencefalija) nose rizik ponavljanja za braću/sestre otprilike u rasponu 2-5% - klinički bitna posljedica je da suplementacija folnom kiselinom prije i tokom rane trudnoće značajno smanjuje taj rizik. Dijabetes tip 2, esencijalna hipertenzija i koronarna bolest srca su moderni, GWAS-era primjeri istog principa - stotine do hiljade genetskih varijanti, svaka sa sitnim pojedinačnim doprinosom, kombinovane sa faktorima sredine poput ishrane i gojaznosti.

Tri obrasca nasljeđivanja, jasno razgraničena. Na kraju ove oblasti korisno je sažeti tri principa koja daju različitu vrstu rizika: Mendelovo (monogensko) nasljeđivanje daje fiksan, teorijski predvidiv rizik određen jednim genom (25%, 50%...). Ne-Mendelsko nasljeđivanje u užem smislu (mitohondrijalno, anticipacija preko trinukleotidnog ponavljanja, genomski imprinting) daje nefiksan rizik, ali iz DRUGAČIJEG razloga - asimetrično porijeklo genetičkog materijala ili nestabilnost same DNK sekvence, ne mnoštvo gena. Multifaktorsko/poligensko nasljeđivanje (ova oblast) daje nefiksan, EMPIRIJSKI procijenjen rizik koji proizlazi iz mnoštva gena sa aditivnim efektom plus sredina - procjenjuje se posmatranjem stvarnih porodica i populacija, ne izvodi se teorijski iz jednog obrasca.