Stranica o mejozi i oplođenju se zaustavlja na formiranju zigote. Ova stranica nastavlja odatle - kako se od jedne ćelije, preko genetski upravljenog programa, izgrađuje cijeli organizam sa svim organima, i šta se dešava kad taj program krene po zlu.

Kritični periodi teratogeneze. Organogeneza - period kad embrion uspostavlja rudimentarne strukture svih organa i tkiva iz tri zametna lista (ektoderm, mezoderm, endoderm) - dešava se unutar prvih 8 sedmica gestacije; razvijajući čovjek se naziva embrionom tokom sedmica 3-8, a fetusom od devete sedmice do rođenja. Prve dvije sedmice razvića embrion obično NIJE podložan strukturnoj teratogenezi - oštećenje u tom najranijem periodu djeluje po principu "sve ili ništa" (ili smrt, ili potpun oporavak bez trajne posljedice). Kritični period za VEĆINU strukturnih urođenih mana izazvanih teratogenima pada između 3. i 6. sedmice embrionalnog razvića - upravo period kad se organi tek formiraju, pa je embrion tada najosjetljiviji.

Klasičan istorijski primjer je talidomid, lijek prvobitno predstavljen kao siguran i propisivan protiv anksioznosti i jutarnje mučnine u trudnoći, uklonjen sa tržišta 1960-ih nakon što je otkriven kao snažan teratogen. Izloženost u prozoru najvećeg rizika (otprilike 3.-6. embrionalna sedmica) nosila je ukupan rizik fetalnih malformacija kod živorođene djece od 20% do 50%, a oko 40% zahvaćene djece je umrlo ubrzo nakon rođenja. Mehanizam: talidomid suzbija puteve ćelijskog preživljavanja tokom kritičnog prozora, uzrokujući apoptozu u strukturama koje formiraju ud - prekid odnosa između apikalnog ektodermalnog grebena i zone napredovanja (dvije strukture koje zajedno usmjeravaju rast uda) rezultira fokomelijom, skraćenjem ili odsustvom dijelova uda.

Genetska heterogenost u razvojnom kontekstu. Genetska heterogenost je fenomen gdje isti (ili vrlo sličan) fenotip nastaje usljed RAZLIČITIH genetskih uzroka - dijeli se na lokusnu heterogenost (mutacije u različitim genima daju isti poremećaj) i alelnu heterogenost (različite mutacije unutar istog gena daju isti ili sličan fenotip, npr. brojne različite CFTR mutacije sve uzrokuju cističnu fibrozu). Holoprozencefalija (HPE) - poremećaj razvića prednjeg mozga gdje se lijeva i desna hemisfera nepotpuno razdvoje - je klasičan primjer lokusne heterogenosti: značajan dio slučajeva ima hromozomsku abnormalnost (najčešće trizomiju 13), dio ima patogenu varijantu u jednom genu koji uzrokuje sindromsku HPE, a među nesindromskim slučajevima su najčešći pojedinačni geni SHH, ZIC2, SIX3 i TGIF1 - fenotip je pritom izrazito varijabilan, čak i unutar iste porodice sa istom mutacijom.

Drugi, još izraženiji primjer su RASopatije - grupa sindroma uzrokovanih germinativnim mutacijama u genima koji kodiraju komponente RAS/MAPK signalnog puta, puta koji reguliše ćelijski ciklus, rast i diferencijaciju. Noonanov sindrom, najčešća i klinički najvarijabilnija RASopatija, pokazuje izraženu lokusnu heterogenost - najmanje desetak različitih gena (PTPN11 sam objašnjava oko polovine slučajeva, SOS1 desetinu, ostali manje) mogu uzrokovati istu kliničku sliku, jer svi djeluju unutar istog signalnog puta. Šira porodica RASopatija (neurofibromatoza tip 1, Kostelov sindrom, kardio-facio-kutani sindrom i drugi) dijeli preklapajuće crte - nizak rast, urođene srčane mane, facijalni dismorfizam, neurorazvojno kašnjenje - upravo zbog zajedničkog molekularnog mehanizma, ne zbog toga što su geni fizički blizu jedan drugom.

Pleiotropija. Suprotan fenomen od genetske heterogenosti (vidi "Česta zabuna" ispod) - jedan gen utiče na više naizgled nepovezanih fenotipskih osobina. Klasičan primjer je Marfanov sindrom, uzrokovan varijantama FBN1 gena koji kodira fibrilin-1, važnu komponentu vezivnog tkiva. Pošto je vezivno tkivo prisutno u mnogim organima, jedna genska mutacija proizvodi širok spektar naizgled nepovezanih efekata - visok, mršav rast sa hipermobilnošću zglobova, dislokaciju sočiva oka, i povećanu podložnost aortnim komplikacijama. Fibrilin-1 vlakna normalno služe i kao "skladišne police" za faktore rasta u očima i aorti - kad ih je manje, ti faktori rasta se ne mogu propisno skladištiti, što doprinosi karakterističnom prekomjernom rastu.

HOX geni i tjelesni plan. Krajem 20. vijeka otkrivena je klasa gena koja određuje osnovnu strukturu tijela životinje - "homeotski geni", nazvani po DNK sekvenci koju dijele (homeoboks). Njihovi proteinski produkti su transkripcioni faktori koji djeluju kao "glavni kontrolni geni", sposobni da uključe ili isključe veliki broj drugih gena. Podgrupa homeotskih gena, HOX geni, određuje opšti tjelesni plan - broj tjelesnih segmenata, broj i položaj ekstremiteta, usmjerenost glava-rep ose - i homologni su kroz cijelo životinjsko carstvo. Ilustrativan primjer kod voćne mušice (Drosophila, prve vrste kod koje su HOX geni sekvencirani): jedna jedina HOX mutacija može rezultirati parom viška krila ili nogama koje rastu iz glave na mjestu antena - pokazuje kako mutacija u genu koji određuje SEGMENTNI IDENTITET mijenja anatomski identitet strukture, ne samo njenu veličinu. Kod ljudi su HOX geni raspoređeni u četiri klastera na četiri različita hromozoma; geni unutar svakog klastera pokazuju kolinearnost - redoslijed gena na hromozomu odgovara redoslijedu njihove ekspresije duž tjelesne ose, geni bliže jednom kraju klastera patterniraju anteriornije regije, oni bliže drugom kraju posteriornije.

Sonic Hedgehog (SHH) - signalni put razvića. SHH je sekretovan protein koji djeluje kao morfogen - gradijent njegove koncentracije nosi informaciju o poziciji. Eksprimira se u podnoj ploči neuralne cijevi i notohordi ispod nje, a rastuće koncentracije i trajanje izloženosti generišu neurone sa sve ventralnijim identitetom, patternirajući tako dorzo-ventralnu osu neuralne cijevi. Isti protein kontroliše i anteriorno-posteriorno patterniranje ekstremiteta - proizvodi se iz zone polarizirajuće aktivnosti uda u razvoju i reguliše identitet skeletnih elemenata (npr. koji prst će se razviti gdje) zavisno od koncentracije i trajanja signala. Ovo je dobra ilustracija zašto je SHH direktno relevantan i za genetsku heterogenost gore - isti gen učestvuje u više različitih procesa razvića (neuralna cijev, ekstremiteti, prednji mozak), pa mutacija koja poremeti njegovu funkciju može dati vrlo različite fenotipove zavisno od toga koji je proces u datom trenutku najosjetljiviji na tu promjenu.