Stranica o ćelijskom ciklusu i mitozi je već najavila da geni koji kodiraju pozitivne regulatore ciklusa, kad mutirani, postaju onkogeni, i da geni za negativne regulatore (poput p53) zovu se tumor supresorski geni - uz eksplicitno obećanje da puna razrada dolazi ovdje. Kancer nastaje AKUMULACIJOM mutacija u pojedinačnoj ćelijskoj liniji tokom vremena - čak i kad su svi mehanizmi kontrole ciklusa savršeno funkcionalni, mali procenat grešaka u replikaciji će se ipak prenijeti na ćelije kćeri, i te greške se, generacija za generacijom te loze, akumuliraju. Ovo je primjena somatske mutacije (već definisane na stranici o mutacijama gena) u kontekstu jedne, specifične bolesti - tumor nastaje iz jedne ćelije čija se loza umnožila noseći sve prethodno nagomilane greške.

Proto-onkogeni i onkogeni - "gas pedal". Geni koji kodiraju pozitivne regulatore ćelijskog ciklusa zovu se proto-onkogeni - normalni, neophodni geni. Kad mutacija POJAČA njihovu aktivnost (umjesto da je smanji, kao većina mutacija), proto-onkogen postaje onkogen - bilo koji gen koji, izmijenjen, ubrzava napredovanje ćelijskog ciklusa. Postoje tri glavna puta kojim proto-onkogen postaje onkogen: (1) tačkasta mutacija - klasičan primjer je RAS gen, gdje promjena samo jednog nukleotida (na kodonu 12) drži Ras protein trajno "upaljenim" (u aktivnoj, GTP-vezanoj konformaciji) bez potrebe za normalnim signalom koji bi ga aktivirao; RAS je jedan od najčešće izmijenjenih onkogena kod humanih malignosti uopšte. (2) Amplifikacija gena - umnožavanje broja kopija gena, znatno češće u tumorskim nego u normalnim ćelijama; klasičan primjer je amplifikacija N-myc gena, koja kod dječijeg neuroblastoma nezavisno predviđa lošiju prognozu. (3) Translokacija - dio hromozoma se premjesti na drugo mjesto, mijenjajući kontekst u kom se gen eksprimira; primjer je translokacija MYC gena kod Burkitt-ovog limfoma, koja ga smješta pored regulatornih elemenata imunoglobulinskog lokusa, gdje se eksprimira nekontrolisano. Ključna konceptualna tačka: onkogene mutacije su DOBITAK funkcije, i dovoljna je JEDNA mutirana kopija gena da se efekat ispolji - kao gas pedal zaglavljen u pritisnutom položaju, nije bitno što druga kopija ostaje normalna.

Tumor supresorski geni - "kočnica". Suprotna klasa - geni čiji proteini OGRANIČAVAJU proliferaciju, popravljaju DNK, ili pokreću apoptozu kad je ćelija oštećena van popravke. Za razliku od onkogena, tumor supresorski geni su RECESIVNI na nivou ćelije - potrebna je inaktivacija OBJE kopije da se funkcija potpuno izgubi, jer je jedna zdrava kopija dovoljna da održi normalnu kontrolu (ista haplosuficijentna logika koja je već objašnjena na stranici o monogenskom nasljeđivanju). Funkcionalno se dijele u nekoliko kategorija: regulatori ćelijskog ciklusa (npr. RB), signalni proteini koji inhibiraju proliferaciju (APC), checkpoint-kontrolni proteini koji zaustavljaju ciklus kod oštećenja DNK, proteini koji pokreću apoptozu, i proteini uključeni u popravku same DNK. TP53 gen, poznat kao "čuvar genoma", kodira p53 protein koji nadzire ćelijski stres, prepoznaje oštećenje DNK i koordiniše zaustavljanje ciklusa, ćelijsko starenje, popravku DNK i apoptozu - mutiran je kod više od polovine svih humanih tumorskih ćelija, najčešće mutiran pojedinačni gen u onkologiji uopšte. APC gen negativno reguliše WNT signalni put (pojačava razgradnju beta-katenina, proteina uključenog u međućelijsku adheziju i gensku transkripciju) - njegova mutacija je uzrok familijarne adenomatozne polipoze, razrađene na sljedećoj stranici.

Knudsonova "two-hit" hipoteza. Ako je tumor supresorski gen recesivan na nivou ćelije, kako se to uklapa sa nasljednim kancer sindromima, koji se ponašaju kao autosomno dominantni na nivou PORODICE? Odgovor je Knudsonova hipoteza (1971), formulisana na osnovu statističke analize retinoblastoma - rijetkog dječijeg tumora oka. Alfred Knudson je primijetio da se nasljedni oblik retinoblastoma javlja u ranijoj dobi nego sporadični, i često zahvata OBA oka, što je ukazivalo na postojeću predispoziciju. Objašnjenje: kod nasljednog oblika, dijete već nasljeđuje jednu mutiranu RB kopiju u SVAKOJ ćeliji tijela (germinativna mutacija, "prvi hit") - tumor nastaje kad ijedna ćelija mrežnjače pretrpi SAMO JOŠ JEDNU, somatsku mutaciju druge kopije ("drugi hit"). Kod sporadičnog oblika, OBJE kopije moraju biti pogođene somatskom mutacijom u ISTOJ ćeliji - mnogo rjeđi događaj, otud kasniji uzrast pojave i tipično samo jedno oko zahvaćeno. Otprilike 60% slučajeva retinoblastoma je sporadično; pacijenti sa nasljednom mutacijom RB1 gena imaju i do 10.000 puta povećan rizik razvoja retinoblastoma u odnosu na opštu populaciju (napomena: druga literatura navodi nešto drugačije omjere sporadičnog/nasljednog oblika, otprilike 55-60% naspram 40-45% - varijacija je uobičajena između izvora/studija, opšta poruka je ista). Ovaj isti obrazac - germinativni prvi hit prisutan od rođenja, potreban samo još jedan somatski hit u bilo kojoj od miliona ćelija ciljnog tkiva - objašnjava zašto se nasljedni kancer generalno javlja RANIJE i ČEŠĆE MULTIFOKALNO/BILATERALNO nego sporadični oblik iste bolesti, obrazac koji se ponavlja kod svakog nasljednog kancer sindroma na sljedećoj stranici.

Treća kategorija - "gatekeeper" naspram "caretaker" gena. Tumor supresorski geni se mogu dalje podijeliti prema TIPU zaštite koju pružaju - podjela koju su predložili Kinzler i Vogelstein. "Gatekeeper" geni direktno ograničavaju rast - koče ciklus ili pokreću apoptozu (klasičan primjer je RB). "Caretaker" geni ne koče rast direktno, nego održavaju stabilnost genoma - njihov gubitak djeluje INDIREKTNO, dozvoljavajući da se druge mutacije akumuliraju brže nego inače; TP53 se, uprkos svojoj checkpoint/apoptoza ulozi, u dijelu literature svrstava upravo ovdje zbog svoje uloge u nadzoru oštećenja DNK - podjela p53 gena nije uvijek jednoznačna, jer njegova funkcija dijelom preklapa obje kategorije. Geni za popravku DNK (mismatch repair, homologna rekombinacija - mehanizmi već detaljno objašnjeni na stranici o reparaciji DNK) su najjasniji, "čisti" primjeri caretaker gena - i dalje su tumor supresori (recesivni na nivou ćelije, i dalje slijede Knudsonovu logiku), samo je njihova specifična funkcija čuvanje tačnosti kopiranja DNK, ne direktno zaustavljanje ciklusa. Ova podjela je prirodan most ka konkretnim nasljednim kancer sindromima - FAP je "gatekeeper" priča (APC direktno koči WNT-posredovan rast), nasljedni rak dojke/jajnika i Lynch sindrom su "caretaker" priče (BRCA1/2, mismatch repair geni) - razrađeno na sljedećoj stranici.