Prethodna stranica je objasnila mehanizam - SRY, SOX9, AMH, testosteron/DHT kaskadu. Kad mutacija poremeti bilo koju tačku tog mehanizma, rezultat je poremećaj polne diferencijacije (disorder/difference of sex development, DSD): kongenitalno stanje karakterisano atipičnim razvojem hromozomskog, gonadalnog ili anatomskog pola. DSD zahvata približno 1 na 1.000 do 4.500 živorođenih. Moderna klasifikacija (koja je zamijenila stariju, djelimično stigmatizujuću terminologiju poput "pseudohermafroditizam" i "pravi hermafroditizam") dijeli DSD u tri kategorije prema kariotipu: hromozomski DSD, 46,XY DSD i 46,XX DSD. Najčešća pojedinačna etiologija je kongenitalna adrenalna hiperplazija, zatim neosjetljivost na androgene i mešovita gonadalna disgenezija.

Dijagnostički put. Prvi korak evaluacije je kariotipizacija sa FISH za SRY gen. Kod 46,XX nalaza, testira se 17-hidroksiprogesteron da se identifikuje kongenitalna adrenalna hiperplazija. Kod 46,XY nalaza, mjeri se AMH da se procijeni prisustvo testikularnog (Sertolijevog) tkiva - već objašnjeno na prethodnoj stranici kao mehanizam, ovdje ima direktnu dijagnostičku primjenu - praćeno hormonskim testom koji razlikuje poremećaj SINTEZE androgena od poremećaja OSJETLJIVOSTI na androgene. Ova druga razlika je terminološki važna: "poremećaj determinacije pola" (gonadalni nivo - testis se uopšte ne formira, npr. Swyer sindrom) je različit pojam od "poremećaj diferencijacije pola" (hormonski/receptorski nivo - testis se formira i luči hormone normalno, ali tijelo ne reaguje na njih, npr. neosjetljivost na androgene).

Hromozomski DSD - gonadalna disgenezija. Swyer sindrom (46,XY kompletna gonadalna disgenezija) je stanje u kom osoba sa XY hromozomima razvija žensku spoljašnju genitaliju i matericu/jajovode, ali gonade ostaju nefunkcionalne, "streak" gonade - direktna klinička ilustracija principa sa prethodne stranice, XY bez funkcionalnog SRY daje žensko tijelo. Javlja se kod približno 1 na 80.000 ljudi; varijante u samom SRY genu se nalaze kod oko 15% slučajeva, varijante gena MAP3K1 kod do 18% - većina slučajeva ostaje bez identifikovanog genetskog uzroka, što pokazuje da SRY nije jedini gen u kaskadi (SOX9, GATA4, NR5A1, DHH i drugi mogu, kad su mutirani, spriječiti formiranje testisa i uz netaknut SRY). Streak gonadalno tkivo nosi rizik gonadoblastoma i zahtijeva hiruršku eksciziju. Postoji i 46,XX kompletna gonadalna disgenezija (nasljeđuje se autosomno recesivno, često povezana sa kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom) - daje VRLO SLIČNU kliničku sliku kao 46,XY varijanta (odloženi pubertet, amenoreja, povišeni LH/FSH, streak gonade su moguć ali ne obavezan nalaz), još jedna ilustracija da fenotip prati funkcionalno stanje gonade, ne sâm broj ili vrstu polnih hromozoma. Mješoviti tip (mixed gonadal dysgenesis) je poseban mozaični oblik - 45,X/46,XY - koji se smatra parcijalnom gonadalnom disgenezijom, varijantom Turnerovog sindroma (već obrađenog kao brojna aberacija na stranici o numeričkim hromozomskim aberacijama, opšti mehanizam mozaicizma na stranici o mozaicizmu, himerizmu i UPD) - zbog prisustva Y materijala u jednoj ćelijskoj liniji, nosi isti povišeni rizik gonadoblastoma kao Swyer sindrom.

46,XY DSD - sindrom neosjetljivosti na androgene (AIS). Kad je testis prisutan i funkcionalan, ali androgeni receptor (gen na X hromozomu, dakle hemizigotan kod 46,XY osobe) ne funkcioniše, tijelo se ne "odaziva" na testosteron/DHT signal - suprotan problem od Swyer sindroma, gdje testis uopšte ne postoji. Kompletan AIS (CAIS) daje 46,XY osobu sa tipičnim ženskim fenotipom. Parcijalni AIS (PAIS) daje širok raspon, od dvosmislene do nedovoljno virilizovane genitalije. Blagi AIS (MAIS) ne daje vidljivu genitalnu atipiju, ali može dati ginekomastiju i/ili sniženu plodnost. Danska nacionalna studija je izmjerila prevalenciju od 6,4 na 100.000 živorođenih ženskih beba za SVE 46,XY osobe sa ženskim fenotipom (šira grupa, uključuje i druge uzroke poput gonadalne disgeneze) - AIS specifično unutar te grupe iznosi 4,1 na 100.000; CAIS specifično se procjenjuje na 1 na 20.000 do 1 na 99.000 46,XY osoba. Zanimljiva asimetrija u dijagnostici: sekvenciranje androgenog receptora potvrđuje CAIS u 90-95% slučajeva, ali samo 30-40% slučajeva sumnje na PAIS - blaži fenotipovi su češće posljedica suptilnijih mehanizama van same AR sekvence. Kod CAIS je rizik gonadalnog tumora nizak dovoljno dugo da se gonadektomija može odgoditi do rane odraslosti; kod PAIS je rizik veći (15% ili viši) ako testisi nisu u skrotalnoj poziciji - drugačiji tempo zbrinjavanja nego kod Swyer streak gonada, iako je osnovna logika ista (Y materijal plus funkcionalno "pogrešna" gonada nosi tumorski rizik).

46,XX DSD - kongenitalna adrenalna hiperplazija (CAH). Autosomno recesivno stanje uzrokovano mutacijama gena za enzime steroidogeneze - u 95% slučajeva CYP21A2 gen, deficit 21-hidroksilaze (globalna incidenca 1 na 15.000-20.000 rođenih u zapadnim zemljama). Oštećena sinteza kortizola preusmjerava steroidogeni put ka androgenoj grani, dovodeći do viška androgena kod genetski ženskih (46,XX) osoba - značajna virilizacija, dvosmislena genitalija pri rođenju, uvećan klitoris. Ovo je DIREKTNA suprotnost mehanizmu kod AIS: kod AIS je genitalija nedovoljno maskulinizovana UPRKOS prisutnom testisu i testosteronu (tijelo ne "čuje" signal); kod CAH je genitalija PREKOMJERNO maskulinizovana UPRKOS ODSUSTVU testisa (nadbubrežna žlijezda, ne gonada, proizvodi višak androgena) - dva suprotna mehanizma koja mogu dati sličnu kliničku sliku dvosmislene genitalije. Klasični CAH se ispoljava teško već u odojčadskoj dobi; neklasični CAH može biti asimptomatski, dati blagu postnatalnu virilizaciju, ili obilježja slična sindromu policističnih jajnika. CAH je jedan od najčešćih uzroka dvosmislene genitalije kod 46,XX novorođenčadi.

Ovotestikularni DSD. Rijetko stanje (ranije nazivano "pravi hermafroditizam") u kom ista osoba ima i testikularno i ovarijalno tkivo - prevalencija ispod 1 na 20.000, oko 5% svih DSD slučajeva. Neobično je jedini DSD tip koji se javlja u sve tri glavne hromozomske kategorije - većina slučajeva (oko 60%) ima 46,XX kariotip, trećina 46,XX/46,XY mozaicizam, manjina (oko 7%) 46,XY - dobra ilustracija da anatomska/gonadalna klasifikacija (šta gonada fizički sadrži) ne prati savršeno hromozomsku kategoriju. Nosi povišen rizik gonadoblastoma, hipospadije i kriptorhizma.

SRY-pozitivan 46,XX muškarac. Simetrična suprotnost Swyer sindromu, i najčistija ilustracija principa "SRY je ključ, ne broj hromozoma": kod XX muškog sindroma (de la Chapelle sindrom), SRY gen se translokuje sa Y na X hromozom tokom očeve mejoze, tako da 46,XX osoba nasljeđuje funkcionalan SRY na svom X hromozomu i razvija se fenotipski muško, sa uglavnom urednom spoljašnjom genitalijom. Rijetko stanje (procjena oko 1 na 20.000-25.000 muških rođenja). Zbog odsustva ostatka Y hromozoma (koji nosi AZF regije neophodne za spermatogenezu), skoro uvijek prati neplodnost - SRY translokacija je dovoljna za mušku gonadalnu i fenotipsku sudbinu, ali ne i za punu mušku reproduktivnu funkciju.