Prethodna stranica je objasnila Knudsonovu two-hit hipotezu kroz retinoblastom - germinativni "prvi hit" prisutan od rođenja, potreban samo još jedan somatski hit da se tumor razvije. Ista logika stoji iza svakog nasljednog kancer sindroma na ovoj stranici. Većina kancera (procjenjuje se i do 90-95%) je sporadična - obje kopije relevantnog gena su pogođene tokom života te osobe, u toj jednoj ćeliji. Samo manjina (otprilike 5-10%) je nasljedna - jedna mutirana kopija je već prisutna u SVIM ćelijama od rođenja, naslijeđena od roditelja kao klasična autosomno dominantna osobina (obrazac već razrađen na stranici o monogenskom nasljeđivanju). Bitno je razdvojiti dva nivoa: sam KANCER se ne nasljeđuje (tumorske mutacije nastale u toku bolesti ostaju u toj osobi), nasljeđuje se samo PREDISPOZICIJA - jedna kopija tumor supresorskog gena već neaktivna, čeka da druga kopija u nekoj ćeliji, bilo kad tokom života, doživi svoj "drugi hit".

Li-Fraumeni sindrom (TP53). Rijedak, ali izuzetno visoko penetrantan autosomno dominantan sindrom, uzrokovan germinativnom mutacijom TP53 gena - istog "čuvara genoma" već predstavljenog na prethodnoj stranici. Doživotni rizik od kancera je dramatično visok - blizu potpunog kod žena, oko tri četvrtine kod muškaraca do 70. godine; razlika po polu je najvećim dijelom objašnjena time što žene sa ovim sindromom nose i vrlo visok dodatni rizik ranog (predmenopauzalnog) raka dojke. Pet "core" tipova kancera čini većinu slučajeva: sarkomi mekog tkiva, osteosarkomi, tumori mozga, predmenopauzalni rak dojke, i adrenokortikalni karcinom - uz širi spektar dodatnih kancera (leukemija, kolorektalni, gastrični, plućni, melanom). Obilježje sindroma je rana pojava - polovina kancera kod pacijenata sa Li-Fraumeni sindromom javlja se prije 40. godine života. Većina nasljeđuje mutaciju od zahvaćenog roditelja, ali kod manjeg dijela slučajeva riječ je o de novo mutaciji - koncept već uveden na stranici o monogenskom nasljeđivanju.

Nasljedni rak dojke i jajnika (BRCA1, BRCA2). BRCA1 i BRCA2 su tumor supresorski geni čiji proteini učestvuju u popravci dvolančanih prekida DNK preko homologne rekombinacije - mehanizam već detaljno objašnjen na stranici o reparaciji DNK (ista mašinerija koja izvodi krosingover tokom mejoze); ovdje je bitna klinička posljedica gubitka te funkcije. Nasljeđuju se autosomno dominantno. BRCA1 mutacije su odgovorne za otprilike 35% nasljednog raka dojke, sa rizikom razvoja raka dojke do 70. godine u rasponu 44-78% i rizikom raka jajnika 18-54% (stranica o monogenskom nasljeđivanju je već koristila "oko 65%" kao reprezentativnu procjenu unutar ovog šireg raspona, u kontekstu objašnjenja penetrantnosti kao koncepta). BRCA2 mutacije čine oko 25% nasljednog raka dojke, sa nešto nižim rasponom rizika (31-56% dojka). Van dojke/jajnika, obje mutacije povećavaju rizik pankreasnog, prostatnog, gastričnog i drugih kancera. Opšta populaciona učestalost BRCA1/2 mutacija je oko 1 na 300-800 ljudi, ali kod aškenaskih Jevreja dostiže oko 1 na 40 - specifične osnivačke mutacije (185delAG, 5382insC u BRCA1, 6174delT u BRCA2) koje su se proširile u toj populaciji istim mehanizmom osnivačkog efekta koji je već objašnjen na stranici o faktorima evolucije populacije (gdje je ista populacija korištena kao primjer za Tay-Sachsovu bolest) - drugi, medicinski važan primjer istog demografskog fenomena.

Lynch sindrom (mismatch repair geni). Najčešći uzrok nasljednog kolorektalnog kancera, autosomno dominantan, uzrokovan germinativnom mutacijom u jednom od gena za popravku pogrešno uparenih baza (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 - ista mismatch repair mašinerija već objašnjena na stranici o reparaciji DNK; peti gen je EPCAM, čiji gubitak indirektno utišava susjedni MSH2). Doživotni rizik kolorektalnog kancera je 50-80%, prosječna starost u trenutku dijagnoze se u literaturi navodi u rasponu od sredine četrdesetih do ranih šezdesetih godina; rizik endometrijalnog kancera je 60-70% specifično za MLH1 i MSH2 mutacije - stranica o monogenskom nasljeđivanju je već koristila baš MLH1 kao primjer penetrantnosti koja se razlikuje po polu (Ontario registar, oko 67% kod muškaraca naspram 35% kod žena za kolorektalni rizik). Spektar zahvaćenih organa je širok - gastrični, ovarijalni, tankocrijevni, urotelijalni, prostatni, pankreasni i drugi kanceri. Tumori povezani sa Lynch sindromom tipično pokazuju mikrosatelitsku nestabilnost (MSI) - direktnu molekularnu posljedicu gubitka mismatch repair funkcije, koja služi i kao dijagnostički test. Kao i kod svakog nasljednog sindroma, ne razvijaju svi nosioci mutacije kancer - primjena već uspostavljenog koncepta reducirane penetrantnosti.

Familijarna adenomatozna polipoza (APC). Autosomno dominantan sindrom uzrokovan mutacijom APC gena - tumor supresora čija je uloga u WNT signalnom putu i degradaciji beta-katenina već predstavljena na prethodnoj stranici. Klasičan oblik daje stotine do hiljade adenomatoznih polipa kolona, sa pojavom koja može početi već u djetinjstvu a tipično se puno razvija u adolescenciji - do 35. godine gotovo svi nosioci već imaju polipe. Bez liječenja (profilaktičko uklanjanje kolona), rizik razvoja kolorektalnog kancera je blizu potpunog. Atenuirani oblik daje znatno manje polipa (desetine, ne stotine), kasniju pojavu (obično poslije 50. godine), i niži, ali i dalje visok doživotni rizik. Van kolona, APC mutacija može dati i druge manifestacije - Gardnerov sindrom (dodatno osteomi i tumori mekog tkiva) i, kod dijela pacijenata, tumore centralnog nervnog sistema opisane pod imenom Turcotov sindrom (napomena: isti klinički naziv se u literaturi koristi i za srodnu, ali gensko drugačiju sliku vezanu za MMR/Lynch mutacije, pa dijagnoza CNS tumora uz polipozu ne znači automatski da je uzrok baš APC) - dobar primjer pleiotropije (jedan gen, više zahvaćenih tkiva) primijenjene na onkogenetiku, uz desmoidne tumore i povišen rizik tiroidnog kancera kod dijela pacijenata. Rizik prenošenja na svako dijete je standardnih 50%, isti autosomno dominantan obrazac već potpuno razrađen na stranici o monogenskom nasljeđivanju.