Insulin, sekrecija i djelovanje

Insulin je peptidni hormon beta ćelija Langerhansovih ostrvaca koji povezuje dostupnost hranljivih materija sa njihovim korištenjem i skladištenjem. Snižavanje glikemije je jedan dio tog odgovora. Istovremeno se mijenjaju metabolizam masti i proteina i raspodjela kalijuma. Da bi se razumjelo djelovanje insulina, potrebno je razdvojiti dva događaja: kako beta ćelija prepoznaje metabolički signal i kako ciljna ćelija odgovara na već izlučeni hormon.

Sinteza prije sekrecije

Insulin se ne sastavlja iz početka pri svakom porastu glukoze. Beta ćelija prvo stvara preproinsulin, zatim proinsulin, a preradom proinsulina dobija insulin i C-peptid. Zreli insulin ima A i B lanac povezane disulfidnim vezama. Sekretorne granule čuvaju pripremljeni proizvod do signala za oslobađanje.

Insulin i C-peptid oslobađaju se u ekvimolarnim količinama. C-peptid zato prati endogenu sekreciju, ali njegova uloga u ovom objašnjenju razlikuje se od neposrednog metaboličkog djelovanja insulina na ciljne receptore. Sinteza, skladištenje i oslobađanje predstavljaju povezane, ali odvojene faze funkcije beta ćelije.

Metabolički senzor beta ćelije

Glukoza ulazi u beta ćeliju preko membranskih transportera, a glukokinaza je fosforiliše. Dalji metabolizam glukoze povećava raspoloživost ATP u odnosu na ADP. Tako koncentracija hranljive materije izvan ćelije postaje promjena energetskog stanja unutar nje.

Povećana raspoloživost ATP smanjuje aktivnost ATP-osjetljivih kalijumskih kanala, KATP. Njihovo zatvaranje smanjuje izlazak K+ i pomjera membranski potencijal prema manje negativnim vrijednostima. Nastaje depolarizacija. Ona otvara naponski zavisne Ca2+ kanale, pa kalcijum ulazi u ćeliju. Porast citosolnog Ca2+ zatim podstiče spajanje sekretornih granula sa membranom i egzocitozu insulina.

Redoslijed objašnjava prividni paradoks: zatvaranje kalijumskog kanala može pokrenuti sekreciju jer uklanja struju koja održava negativniji potencijal. Metabolički signal ne djeluje tako što glukoza jednostavno veže receptor za insulin na beta ćeliji. Glukozni transporteri dopremaju supstrat, a njegovo korištenje povezuje glikemiju sa električnim odgovorom.

Pri naglom, održavanom porastu glukoze javlja se početno oslobađanje pripremljenog insulina, nakon kojeg slijedi održavana sekrecija. Ona uključuje dodatne granule i doprinos nove sinteze. Takav dvofazni odgovor najjasnije se vidi kada se glukoza naglo poveća; postepena apsorpcija obroka daje složeniji vremenski obrazac.

Sekrecija se prilagođava kontekstu obroka

Beta ćelija prima više od glukoznog signala. Pojedine aminokiseline takođe podstiču ili pojačavaju sekreciju, čime insulin povezuje unos proteina sa korištenjem aminokiselina. Crijevni inkretini, naročito GIP i GLP-1, pojačavaju odgovor na pristiglu glukozu. Zato podudarna glikemija ne mora dati jednak insulinski odgovor ako je hranljiva materija pristigla preko crijeva ili drugim putem.

Parasimpatikus putem holinergičkog uticaja može pojačati sekreciju. Somatostatin je koči, a simpatički odgovor sa dominantnim alfa-adrenergičkim uticajem takođe može smanjiti oslobađanje. Ovi signali prilagođavaju beta ćeliju stanju cijelog organizma, umjesto da njena aktivnost bude jednostavna kopija glikemije.

Negativna povratna sprega zatvara krug: više glukoze podstiče insulin, insulin usmjerava njeno preuzimanje i smanjuje njeno oslobađanje iz jetre, a smanjena glikemija slabi početni stimulans. Regulatorni odgovor zavisi i od sposobnosti ciljnih tkiva da taj signal sprovedu.

Receptor i razlike između ciljnih tkiva

Insulinski receptor ima sopstvenu tirozin-kinaznu aktivnost. Vezivanje insulina izaziva fosforilaciju receptora i signalnih proteina, uključujući supstrate insulinskog receptora, IRS. Nizvodni putevi zatim mijenjaju položaj transportera, aktivnost enzima i, u dužem vremenu, proteinsku sintezu i ekspresiju gena.

U skeletnom mišiću i masnom tkivu važan odgovor je premještanje GLUT4 iz unutrašnjih odjeljaka u ćelijsku membranu. Sa više raspoloživih transportera povećava se olakšana difuzija glukoze. GLUT4 nije otvor kroz koji insulin fizički gura glukozu, nego transporter čiji se broj na membrani reguliše.

Jetra koristi drugačiju organizaciju. Njen GLUT2 već omogućava transport glukoze i bez insulina. Insulin snažno utiče na dalju obradu: podstiče fosforilaciju glukoze i skladištenje u glikogenu, a smanjuje glikogenolizu i glukoneogenezu. Zato insulin može bitno promijeniti neto bilans glukoze u jetri bez oslanjanja na isti GLUT4 mehanizam kao mišić.

Integracija ugljenih hidrata, masti i proteina

Poslije obroka insulin pogoduje skladištenju dostupne energije. U mišiću podstiče unos glukoze i nastanak glikogena. U masnom tkivu pogoduje skladištenju triglicerida i koči lipolizu. U proteinskom metabolizmu podstiče sintezu i ograničava razgradnju. Zajednički smjer je očuvanje i izgradnja rezervi, ali se konkretni enzimi i transporteri razlikuju između tkiva.

Insulin takođe podstiče prelazak K+ u ćelije. Promjena koncentracije kalijuma izvan ćelija zato ne mora nastati samo promjenom njegove ukupne količine: raspodjela između odjeljaka je zaseban činilac.

Tokom fizičkog rada mišić može povećati membranski GLUT4 i unos glukoze putem uticaja kontrakcije, čak i uz mali insulinski signal. To povezuje metabolizam sa aktivnošću mišića i pokazuje da unos glukoze nije u svim uslovima neposredno proporcionalan koncentraciji insulina.

Zapamti

• Beta ćelija prevodi metabolizam glukoze u promjenu KATP, membranskog potencijala, Ca2+ i egzocitoze.
• Receptor insulina signalizira tirozin-kinaznim putem, dok odgovor zavisi od ciljnog tkiva.
• Jetra i GLUT4-zavisna tkiva različito obrađuju glukozu, a insulin integriše i masti, proteine i kalijum.